Neuron-Verbund SynPathy: Schlüssel-Determinanten der synaptischen Erregungs-Inhibitions-Balance bei Erkrankungen des Autismusspektrums - Von genetischen Tiermodellen zum Patienten

Defizite bei der synaptischen Signalübertragung zwischen Nervenzellen (Synaptopathien) sind ursächlich an vielen verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beteiligt. Das Ziel von SynPathy ist es, die Rolle synaptischer Adhäsionsproteine der MDGA- und Neuroligin-Familien bei solchen synaptopathologischen Prozessen zu untersuchen. MDGAs und Neuroligine interagieren beim Prozess der Synapsenmaturation, in dessen Verlauf Synapsen zwischen Nervenzellen ihre physiologisch erforderliche Signalübertragunsgleistung entwickeln. Verschiedene Studien an Patientenpopulationen haben zudem gezeigt, dass Mutationen in den Genen, die für MDGAs und Neuroligine codieren, zu Autismus und Schizophrenie führen können. Eine detaillierte Analyse der funktionellen Interaktion zwischen MDGAs und Neuroliginen bei der Maturation erregender und hemmender Synapsen und deren Balance ist geplant, die von wesentlicher Bedeutung für die Funktion von Nervenzellnetzwerken ist. Dabei sollen eigens erzeugte genetisch veränderte Mauslinien untersucht sowie kultivierte Nervenzellen verwendet werden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit MDGA- bzw. Neuroligin-Mutationen erzeugt worden sind. Am SynPathy-Standort Göttingen werden folgende Experimente durchgeführt: 1. Erzeugung konditionaler MDGA1-, MDGA2-, and Neuroligin-Knock-Out-Mauslinien (inkl. Knock-Out-First-Linien). 2. Analyse von krankheitsrelevanten Verhaltendefiziten von konstitutiven und konditionalen MDGA1- und MDGA2-Knock-Out-Mauslinien und von kombinierten MDGA/Neuroligin-defizienten Mauslinien. 3. Beitrag zur morphologischen und elektrophysiologischen Analyse der Gehirne von konstitutiven und konditionalen MDGA1- und MDGA2-Knock-Out-Mauslinien und von kombinierten MDGA/Neuroligin-defizienten Mauslinien. 4. Morphologische und elektropysiologische Untersuchungen an iPSC-derivierten Neuronen von Patienten mit MDGA- bzw. Neuroligin-Mutationen.