Verbundprojekt: Entwicklung eines Arzneistoffes gegen Polyzystische Nierenerkrankung; Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen.

Bei der (genetisch bedingten) polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) kommt es zur Bildung von flüssigkeitsgefüllten Zysten in der Niere. Langfristige Folgen sind Niereninsuffizienz und schließlich chronisches Nierenversagen, dem letztlich nur durch Dialyse oder Organtransplantation begegnet werden kann. Bisher angewandte Therapien sind rein symptomatisch. Vorarbeiten der Projektpartner haben gezeigt, dass bestimmte, bisher in der Krebsforschung entwickelte Kinaseinhibitoren (z.B. Roscovitine) die Bildung von Zysten in der Niere verhindern können und sich diese Substanzen nach entsprechender Weiterentwicklung auch als Therapeutika gegen PKD eignen könnten. Die von den Projektpartnern identifizierten Wirkstoffe ("Hits"), u.a. Roscovitine, sollen von Endotherm hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit so weit verbessert werden ("Hit-to-Lead-Studien"), bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Testverfahren und bildgebenden 3D-Modellen der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat. Dabei sollen die neuen Wirkstoffe sowohl durch rationales Design, also durch Überlegungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an den Target-Proteinen, als auch durch Screening diversifizierter Substanzbibliotheken aufgefunden werden. Das Unternehmen wird sowohl Computer-gestützte Verfahren wie Molecular-Modelling (Dockingexperimente an mutmaßlichen Target-Proteinen), als auch das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie anwenden, wonach Wirksamkeit, Selektivität und Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe durch chemische Strukturvariationen in mehreren (iterativen) Runden aus Synthese und Testung optimiert werden und ein Wirkmechanismus (Pharmakophor-Modell) postuliert werden kann. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur, um schließlich einen Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, der im Tiermodell bei geringer Toxizität und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Krankheit zu heilen vermag ("proof-of-concept")