E-RARE Verbund: Präklinische Entwicklung therapeutischer Ansätze für Träger einer Prämutation im Fragilen X Gen (Drug_FXSPreMut), Partner 4, Magdeburg

Träger einer Prämutation im Fragilen X Syndrom Gen haben ein erhöhtes Risiko am Fragilen X assoziierten Tremor / Ataxie Syndrom (FXTAS) zu erkranken. Bei FXTAS handelt es sich um eine spät einsetzende neurodegenerative Erkrankung, die sich in einer Entwicklung von Tremor, Ataxie, kognitiven Störungen und Demenz äußert und zu einem verfrühten Versterben Betroffener führen kann. Als Auslöser der Erkrankung gilt die Akkumulation toxischer RNA mit vermehrten CGG Wiederholungen im Zellkern. Da die molekulare Ursache der Erkrankung gut definiert ist, bietet sich FXTAS für die Entwicklung gentherapeutischer Strategien an. Die primären Ziele unseres Projektes sind daher (1) die Bedeutung der Prämutation für die Entwicklung des Nervensystems und die Ausprägung von Symptomen bereits im Kindesalter zu definieren und (2) neue pharmakologische und molekulare Substanzen zu identifizieren die geeignet sind FXTAS zu therapieren. Im Konsortium werden verschiedene in vivo und in vitro Modelle der Erkrankung hierzu verwendet; eine spezifische Aufgabe dieses Vorhabens liegt in der verhaltenspharmakologischen Validierung der vielversprechendsten Substanzen. Zunächst wird eine kürzlich etablierte Linie induzierbar transgener Mäuse mit 99 CGG Wiederholungen eingesetzt. Die Transgenexpression dieser Tiere wird pränatal oder unmittelbar postnatal aktiviert um die Wirkung der CGG-RNA Toxizität auf verschiedene Entwicklungsstufen zu bestimmen. Die postnatale Entwicklung dieser Tiere und ihr Verhalten im Erwachsenenzustand werden detailliert untersucht und mit einem etablierten FXTAS knock-in Mausmodell verglichen. Betroffene Hirnareale werden anatomisch, molekular und physiologisch charakterisiert, so dass die Wirkung der im Konsortium identifizierten potentiellen Therapeutika auf FXTAS und die zugrundeliegenden neuropathologischen Prozesse umfassend evaluiert werden kann.